Действие ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента на морфологические и биохимические показатели у крыс линии SHR

15 декабря, 20123:18 пп

0


Действие ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента  на морфологические и биохимические показатели у крыс линии SHR

Генетические факторы влияют на чувствительность организма к раз­витию артериальной гипертензии (АГ). Длительное существование АГ вызывает развитие ремоделирования сердца, под которым понимают прогрессирующее увеличение массы миокарда, дилатацию полостей и поражение коронарных артерий. Патологическая активация ангио-тензин-превращающего фермента (АПФ) увеличивает концентрацию ан-гиотензина II, который помимо влияния на давление, вызывает развитие фиброза, при этом процессе ухудшается диффузия кислорода и развива­ется гипоксия клеток сердца . На биохимическом уровне происходит нарушение энергетического обеспечения клетки, что приводит к изме­нению активности ферментов и как следствие формируются сердечно­сосудистые заболевания (ССЗ).

Действие ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) направлено на подавление активности АПФ. В медицинской практике хорошо изучено антигипертензивное действие лизиноприла и каптоприла, однако остается открытым вопрос об кардиопротекторной эффективности лекарственных средств (ЛС) при генетически обуслов­ленной артериальной гипертензии (АГ).

При АГ ремоделирование развивается не только в сердце, но и в сосу­дах. Для ряда флавоноидов в научной литературе описано антигипер-тензивное, антигипертрофическое, ангиопротекторное и цитопротектор-ное действие. Поэтому изучение безопасности и эффективности исполь­зования комбинирования антигипертензивных средств с ангиопротекто-рами, также является актуальной и до конца не изученной проблемой.

Для изучения кардиопротекторного действия каптоприла, лизинопри-ла отдельно и при комбинировании с троксерутином в условиях генети­чески детерминированной АГ проводили оценку гемодинамических, морфологических, биохимических показателей.

Для оценки действия лизиноприла, каптоприла и комбинации их с троксерутином использовали самцов крыс со спонтанной наследствен­ной гипертензией (SHR) в возрасте 1,5 месяцев (n= 96). Животные полу­чали с питьевой водой лизиноприл в дозах 0.5, 8.0 мг/кг и лизиноприл в комбинации с троксерутином в дозах 0.5 мг/кг и 9.0 мг/кг, соответствен­но; каптоприл в дозах 2.5, 15 мг/кг и каптоприл в комбинации с троксе-рутином в дозах 2,5 мг/кг и 9.0 мг/кг, соответственно. Крысы контроль­ной группы получали питьевую воду. Декапитацию крыс и забор биоло­гического материала проводили после 16 недель приема ЛС.

Методами оценки действия лизиноприла, каптоприла и их комбина­ции с троксерутином были измерение АД, массы, плотности сердца жи­вотных. Также проводили контроль активности таких биохимических ферментов сыворотки крови, как аспартатаминотрансфераза (АСТ), ала-нинаминотрансфераза (АЛТ), креатиновая киназа (КФК), креатиновая киназа сердечной мышцы (КФК-МБ), лактатдегидрогеназа (ЛДГ), лак-татдегидрогеназа клеток сердечной мышцы (ЛДГ-1).

Антигипертензивное действие оценивали через 8 недель после начала приема ЛС, путем регистрации АД не инвазивным методом на многока­нальном комплексе NIMP-8 (Columbus Instruments). Плазму крови полу­чали при центрифугировании сыворотки крови животных. Активность ферментов плазмы крови измеряли на биохимическом анализаторе (Hitachi 902 Roche diagnostics Gmth).

Статистическую обработку проводили с использованием пакета ана­лиза данных Excel и Statistica 8.0 непараметрическими методами с ис­пользованием критерия Манна-Уитни. Результаты представлены как среднее арифметическое значение плюс/минус стандартная ошибка среднего для выборки.

В результате проведенного исследования было установлено антиги-пертензивное действие лизиноприла и каптоприла во всех дозах и при комбинировании их с троксерутином. У животных под действием ЛС на­блюдалось достоверное снижение АД по сравнению с контрольной груп­пой (р<0.05). В тоже время, действие лизиноприла в дозе 8 мг/кг вызыва­ло наибольшее статистически значимое снижение АД и было равно 87.3±7.3 мм рт. ст. в исследуемой группе и 148.2±4.6 мм рт. ст. в кон­трольной группе (р<0.05). Кроме того в группе, получающей каптоприл в дозе 2.5 мг/кг при комбинировании с троксерутином наблюдался более выраженный эффект снижения АД по сравнению с группой, получающей каптоприл в дозе 15 мг/кг., значения исследуемого показателя были рав­ны 116.4±5.9 мм рт. ст. и 133.6±2.4 мм рт. ст., соответственно (р<0.05).

В ходе изучения кардиопротекторных свойств антигипертензивных ЛС было установлено, что лизиноприл в дозах 0.5, 8.0 мг/кг и при ком­бинировании с троксерутином достоверно дозозависимо снижал массу сердца, значения данного показателя у животных были равны 1.04±0.02, 0.86±0.03 и 1.04±0.03 г., соответственно по сравнению с контрольной группой, где масса сердца составила 1.19± 0.03г (р<0.05). Также в ходе эксперимента в группе получающей максимальную дозу лизиноприла наблюдались признаки токсического поражения и были отмечены смер­тельные случаи.

Каптоприл в дозах 2.5 мг/кг и при комбинировании с троксерутином не оказывал достоверного влияния на массу сердца, только в дозе 15.0мг/кг наблюдалось статистически значимое снижение исследуемого показателя, по сравнению с контрольной группой, которое было равным 1.07 ±0.02 и 1.19± 0.03г, соответственно (р<0.05).

Результаты исследования морфологических признаков указывают на изменения, происходящие в сердце в группах, получающих лизино-прил, каптоприл при моно введении так и при комбинировании с трок-серутином.

Все исследованные биохимические показатели отражают функцио­нальное состояние миокарда, концентрации которых повышаются в плазме крови при цитолизе клеток сердца. Поэтому оценка данных ферментов позволяет выявить эффективность кардиопротекторного дей­ствия антигипертензивных ЛС при лечении АГ.

Каптоприл в дозе 15 мг/кг вызывал достоверное снижение АЛТ по сравнению с контрольной группой, значение которого было равно 77.5±2.6 Ед/л в исследуемой и 86.2±2.9 Ед/л в контрольной группах (р<0.05). Данный фермент является поставщиком субстратов для энерге­тического обмена. Протекторные свойства каптоприла в дозе 15мг/кг связаны с действием на такой маркер, как АЛТ.

Применение лизиноприла в дозе 8 мг/кг вызывало достоверное сни­жение активности ферментов ЛДГ и ЛДГ-1 по сравнению с контрольной группой и составило 1339.8±106.5, 536.1±33.9 Ед/л и 1897.6±154.0, 770.3±54.9 Ед/л, соответственно (р<0,05). ЛДГ и ЛДГ-1 — это ферменты аноэробного метаболического пути, также обеспечивают интеграцию липидного и углеводного обмена. Лизиноприл в дозах 0.5 и 8.0 мг/кг оказывает протекторные свойства, снижая активность ЛДГ и ЛДГ-1 ферментов.

Лизиноприл в дозе 0.5 мг/кг при комбинировании с троксерутином вызывал достоверное увеличение уровня АЛТ по сравнению с контроль­ной группой, которые были равны 96.3±1.9 и 86.2±2.9 Ед/л, соответст­венно (р<0,05). Каптоприл в дозе 2.5 мг/кг при комбинировании с трок-серутином достоверно увеличивал значения КФК-МБ и ЛДГ по сравне­нию с контрольной группой, значения исследуемых показателей состав­ляли 2702.7±154.5, 1339.8±106.5 Ед/л и 1958.2±211.1, 1897.6±154.0, со­ответственно (р<0,05). Высокая активность КФК сопряжена с интенси­фикацией углеводного обмена и с восстановлением энергетического ста­туса организма. Троксерутин вызывает повышение уровней АЛТ при комбинировании с лизиноприлом и ЛДГ, КФК-МБ при комбинировании с каптоприлом в плазме, что является признаком цитолиза клеток серд­ца, согласно литературным данным.

В результате на модели крыс линии SHR с генетически обусловлен­ной АГ установлено, что ингибиторы АПФ отличаются по механизму антигипертензивного и кардиопротекторного действия, что отразилось на морфологических и биохимических показателях повреждения сердца. Это действие может быть опосредованным различным влиянием изу­чаемых ЛС на молекулярно-биологическом и клеточном уровнях.

Автор: Голубок М. Ю.